细胞疗法带富“卖水人”？聊聊国内CGT CDMO发展情况

邢雨

2022年6月13日/医麦客--星耀研究院新闻 PharmaBIGStar News/--2021年，复兴凯特、药明巨诺的CAR-T产品先后获批，当前国内多款UCAR-T、CAR-NK管线候选物也已进入临床试验阶段，创新药企业的竞争越发焦灼。当传奇生物的西达基奥仑赛走出国门后，CAR-T赛道竞速的发令枪响起，产能成为下一阶段突出重围的关键。



▲ 对CDMO的观点（图片不代表任何倾向、仅供探讨）

先行者对CAR-T商业化生产的选择并非千篇一律，国内2家企业都选择了自建生产基地，“出海”成功的传奇生物当下仍选择CDMO。从全球CDMO巨头的营收数据来看，CDMO业务涨势依旧，Thermo Fisher在2017年收购了Patheon，2021Q3季度财报数据显示LP&S（含CDMO）业务营收达34.9亿美元，较2020年同期增长了12%。Lonza近期公布的2021年财报中，CGT业务Q4实现了盈利，2021年总销售额约为41亿元，较2020年增长17.4%。
一边是有创新研发实力的创新药企业大举推进商业化生产基地建设，一边是国外CDMO大佬收入持续增长。我国CDMO现状如何？本篇我们来聊一聊CAR-T自建产线与CDMO合作的不同选择。

“正方”观点



▲ 我国CDMO、GCT CDMO、CAR-T代表性企业地理位置分布（图自星耀研究院原创、转载请注明出处）

➤ GCT CDMO地理布局与已有CAR-T产业群契合，可提高便捷性：传统CDMO（红色）已经覆盖我国大部分地区，形成以长三角为核心，向内延伸至京津冀地区的集群，其余地区则以点状分布。GCT CDMO（蓝色）则形成了京津冀、长三角及珠三角三个独立集群，显然GCT CDMO在区域选择上与CAR-T企业（绿色）重合度很高。GCT CDMO企业对总部、研发、生产基地选址也不再局限于同一地区，宣明细胞总部位于北京，却将GMP生产基地分别安置于苏州和济南，不仅可以覆盖更多地区，也能降低场地成本，GCT CDMO的稳定供给也能得到一定保证。
➤ GCT CDMO可进一步降低CAR-T研发和生产成本，现在谁不是一分钱掰开花：CAR-T能否飞入寻常百姓家的一个重要因素便是治疗成本，国内外上市的CAR-T产品治疗费用均超过百万，Aetna、Anthem、Cigna和UnitedHealthcare等大型国外保险公司已努力覆盖CAR-T疗法，国内平安险也在积极推进，但总体来说，尚需时日。选择GCT CDMO的优势便凸显出来，例如金斯瑞蓬勃生物的质粒病毒平台可提供临床前研究，IND申报，临床试验阶段和商业化生产一站式服务，不仅便利，还能节省时间。

"反方"观点
➤ 后疫情时代的临时政策不确定性，让端对端服务意外因素增多：现阶段，受限于CAR-T治疗成本和临床试验研发便利性，多数CAR-T企业主要集中在京津冀、长三角及珠三角地区，已达到产、销、研一体化发展，这能减轻创新药企业的管理能力压力。从目前的短时管控方式来看，这些区域人口流动较大，不确定因素多，端对端的服务较容易被打断，创新药企业选择GCT CDMO业务或将面临更多的沟通成本，不确定意外风险，承担不必要的损失和责任。对于管理能力来说则面对更多的沟通成本，因此自建自管的产线更具灵活性。
➤ 知识产权是创新药的发展源泉，选择自建生产链对商业机密保护更好：目前CAR-T企业已形成自建产线氛围，与靶向药、ADC不同，CAR-T的个性化制备涉及创新药企业核心技术，因此国内CAR-T企业目前多以自建生产线为主，以亘喜生物为例，其在苏州拥有总计63000平方英尺的独立生产工厂，共有21500平方英尺的GMP洁净区，UCAR-T年生产能力达12000例、FasT CAR则达到了3200例。现阶段GCT CDMO尚处发展早期，若仅提供质粒、病毒、细胞转导服务并不能满足药企需求，作为CAR-T企业的核心竞争力，授权生产或将面临更多风险。

CMO、CDMO、GCT CDMO的区别
CDMO由CMO发展而来，上世纪80年代正值全球经济衰退期，药企为了降低运维成本谋求发展，将生产及销售通过外包的方式交出，形成了以技术转移+定制生产为经营模式的CMO行业。在CMO的基础上，通过工艺技术创新、全程研发介入、项目申报管理等全面升级补强，产生了更符合产业发展趋势的CDMO产业。



▲ CXO业务涵盖范围及客群划分（图自星耀研究院原创、转载请注明出处）

GCT CDMO产业便是传统CMO/CDMO产业的升级版，已脱离技术转移+定制生产的单一业务模式，其GMP生产能力作为CAR-T商业化生产的有力补充，近年广受重视。现阶段可在以下4个方面帮助创新药企业成长：①提高新药研发效率；②提供研发及生产技术附加值；③降低上市后药品生产成本；④保证供应链稳定。
随着我国基因&细胞治疗（GCT）领域相关政策持续利好，CDMO企业顺势走上了发展的快车道，形成了如今更为多元化的CDMO产业集群。我国相关企业仅以CMO/CDMO、CRO或CSO单一模式为主营业务的多为中小型企业，领袖集团已成长为包含技术研发、临床前研究、GMP生产及临床申报等业务均可胜任的综合性企业。
CAR-T对GCT CDMO的需求程度



▲ 全球CAR-T临床试验及管线概况（图自https://doi.org/10.1038/d41573-022-00095-1）

临床需求：2022年6月，Nature Reviews Drug Discovery报道了细胞治疗领域真实世界研究现状。CAR-T疗法较去年增长24%，继续领跑免疫细胞治疗领域，但增速较2020年至2021年同期有所下降。其他非T细胞的疗法在最近一年中数量增长了129%，可谓异军突起。从2020年到2022年，不同阶段的自体、异体及未公开的候选产品数量均保持增长状态。值得注意的是2022年，进入临床3期的同种异体疗法比例突破了50%。从以上数据不难看出，我国现阶段的需求以自体来源CAR-T为主，潜在市场则是多种免疫细胞疗法。



▲ 全球及我国CDMO市场（2013-2021年）（图自Evaluate Phama数据整理）

产能需求：根据沙利文预测，2024年CAR-T市场规模达66亿美元，2030年预测值直接来到218亿美元（Frost & Sullivan：2019-2024 CAGR=55.0%）。我国GCT CDMO产业属于全球新兴力量，欧美市场受限于昂贵的人力成本及环保成本，已有不少企业将目光锁定中国。同样，我们也有博腾生物这样走向全球的CDMO公司，其在美国拥有2个研发基地，销售分支机构已触及欧美，近年则通过复杂高端制剂技术为切入点，引领GCT CDMO建设和增长。

国内GCT CDMO发展情况



▲ 部分GCT CDMO企业融资事件及进度（图自各企业官网公开信息）

据不完全统计，GCT CDMO企业在2021年至2022年6月间共发生9起，融资总额已超36亿元（未包括未披露企业）。CDMO头部企业康龙化成、药明康德、金瑞斯自2019年以来先后布局GCT CDMO业务。康龙化成通过收购整合Absorption等海外研发/生产基地，拓展了CGT CDMO服务与生产能力，目前以海外客户为主。药明康德于2017年成立药明生基、金瑞斯则稍晚一步，在2022年成立了金瑞斯蓬勃生物，这两家均通过成立子公司独立运营GCT CDMO业务。从金斯瑞蓬勃生物2021年披露的半年财报来看，其营收同比增长65.8%。国内基因治疗第一股和元生物，其2022年Q1财报显示，CDMO业务收入6094.27万元，同比增长69.82%。



▲ CDMO企业研发中心及GMP生产基地面积（图自各企业官网公开信息）

在研发/生产基地建设投入上，云舟生物准备在现有9000平方米GMP生产设施的基础上，再扩建第二阶段区域并于今年内投入运营，据悉其研发中心或将增加至46000平方米。因GCT CDMO业务对技术、产能、质控等方面的要求更高，联合海外研发/生产共同提升行业竞争力也成为一种选择。
百因诺生物2020年引入美国宾夕法尼亚州伯利恒的CSR一次性哺乳动物细胞培养和微生物发酵系统，包括业内首台6000L一次性生物反应器并计划次年投入使用。碧博生物位于美国麻省波士顿地区的研发实验室已发展至2500平方米，2021年5月20日，其大规模CDMO综合生产平台临港一期交付，是我国首个全技术一体化生物药GMP生产平台。

结    语
国内CAR-T赛道竞争的激烈情况在此不再赘述，GCT CDMO作为CDMO技术壁垒更高的细分领域，正在被越来越多的人关注。从总体来看，GCT CDMO要与创新药企业合作仍面临诸多挑战，除拥有核心技术，避开同质化竞争外，在研发、质检/质控、稳定性、产量上都得让创新药企业足够信任，在不能切实促进CAR-T竞争力提升的前提下，这道选择题是精力与成本的权衡。